765.隱蔽、狡猾、善變(1/4)

    【最近在忙新書，還有本職工作，所以修改會慢一點，大家可以等完本再看】

    放療(RT)是肺癌必不可少的治療方式。對於不適合手術的IIIA和IIIB期肺癌患者，根治性放化療是治療標準，這一點已被廣泛接受。不幸的是，放療後腫瘤的再生長是成功控製疾病的主要障礙。

    臨床前研究表明，放療對原發部位和轉移部位的腫瘤免疫微環境具有雙重作用。一方麵，局部照射有可能激活針對遠離照射區域的腫瘤細胞的全身免疫反應，即遠隔效應，由Mole在1953年首次報道。RT促進腫瘤抗原從垂死的腫瘤細胞中釋放，上調MHCI類表達，並增加多種細胞因子和免疫效應分子的表達，包括白細胞介素(IL)-1、細胞間粘附分子1(ICAM1)和血管細胞粘附分子1(VCAM1)，所有這些都有助於由輻射引發的持久和全身抗腫瘤免疫。另一方麵，放療促進了腫瘤細胞的免疫逃避。例如，RT上調多種免疫抑製細胞因子的表達，如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、IL-6、IL-10和轉化生長因子-β(TGF-β)。RT促進免疫抑製細胞的積累，例如腫瘤相關巨噬細胞(TAM)、調節性T(Treg)細胞和髓源性抑製細胞(MDSC)。輻射增強免疫檢查點的活性，如程序性細胞死亡蛋白1(PD-1)/PD-L1、細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(CTLA4)、T細胞免疫球蛋白和含粘蛋白結構域的蛋白3(TIM3)，和淋巴細胞激活基因3(LAG3)。

    為了克服放療的免疫抑製作用，已經提出並測試了免疫療法和放療的各種組合。在PACIFIC研究中，標準放化療後加入durvalumab可延長III期NSCLC患者的無進展生存期和總生存期。PACIFIC研究的巨大成功不僅改變了III期非小細胞肺癌的臨床指南，也引起了其他免疫療法與RT結合的極大興趣。

    MDSCs的積累和激活在免疫抑製的建立中起關鍵作用。RT對MDSCs的確切影響是複雜的。大分割照射(20Gy)抑製MDSCs的積累和浸潤，而較低劑量的照射往往會促進MDSCs募集到腫瘤中。此外，臨床前和臨床研究表明，胃腸道腫瘤，包括結直腸癌和肝癌，在放療後相對容易出現MDSCs水平降低，而在其他腫瘤模型和臨床環境中，如膠質瘤、肺癌、乳腺癌、頭頸部鱗癌、前列腺癌和宮頸癌，導致MDSC數量持續增加。蔡等人首次報道MDSCs的PD-L1表達被輻照上調。然而，關於MDSCs的確切作用，尤其是其潛在機製，在輻照後塑造TME方麵知之甚少。

    MDSCs是一組具有強大免疫抑製能力的異質髓細胞。根據表型和形態，MDSCs又可分為多形核MDSCs(PMN-MDSCs，又稱粒細胞型MDSCs)和單核型MDSCs(M-MDSCs)。

    免疫抑製活性是MDSCs的關鍵標誌。MDSCs的抑製機製包括誘導型一氧化氮合酶(iNOS)、精氨酸酶1(ARG1)和吲哚胺2，3-雙加氧酶(IDO)的表達，以及一氧化氮(NO)和活性氧(ROS)的產生。這些不同的機製不會同時起作用。人們普遍認為PMN-MDSCs和M-MDSCs通過不同的機製調控TME。此外，PD-L1的上調也被認為是輻射招募MDSCs的免疫抑製機製之一。目前，對於輻照誘導的MDSCs對TME的影響及放療的治療效果尚無一致的結論。

    磷酸二酯酶-5(PDE5)抑製劑，如西地那非和他達拉非，可以阻斷環磷酸鳥苷(cGMP)的水解。最新數據表明，PDE5抑製劑能夠通過抑製荷瘤(TB)小鼠和患者MDSC中iNOS和ARG1的活性和表達來促進抗腫瘤免疫。然而，PDE5抑製劑如何影響MDSC的亞群以及RT和PDE5抑製劑的組合是否會延遲輻射後的腫瘤再生尚未得到測試。

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