765.隱蔽、狡猾、善變(2/4)

    我們最近的研究表明，消除招募的MDSC會延遲放療後路易斯肺癌(LLC)的再生。在這裏，我們報告了局部照射通過促進PMN-MDSC的增殖及其隨後向TME的募集而削弱了抗腫瘤免疫力。ARG1的上調和激活是照射後PMN-MDSCs介導的T細胞抑製的主要機製。西地那非與放療的組合通過抑製ARG1過表達和PMN-MDSC募集消除了輻射衍生的免疫抑製。

    在TB小鼠和癌症患者中，MDSCs隨著腫瘤的生長而擴增。MDSCs的兩個亞群之間的比例取決於特定的腫瘤模型和微環境。為了監測同源LLC模型中MDSC的豐度，我們通過免疫表型分析確定了接種後腫瘤的生長以及LLC小鼠中不同時間點的總體MDSC及其亞群。

    如圖1C所示，腫瘤組織中總MDSCs的百分比隨著腫瘤的發展而穩步增加，從接種後第一周腫瘤浸潤淋巴細胞的不到10%（5.84±1.22%）上升到第四周超過20%（21.71±3.22%）（P<0.01）。在我們的LLC模型中，PMN-MDSCs占總MDSCs的94.94±8.47%，並且與總MDSCs具有相同的腫瘤發展趨勢（P<0.05）。對亞群進行分析，雖然M-MDSCs增加了大約5倍，但差異沒有統計學意義。

    為了更好地了解MDSCs的全身分布，我們還研究了MDSCs在外周血、脾髒和骨髓中的比例。僅在接種LLC細胞一周後，TB小鼠外周血中的MDSC百分比是無瘤小鼠的兩倍(27.33±4.62%vs.12.48±0.93%，P<0.05)，3周後的MDSC百分比是無瘤小鼠的5倍(27.33±4.62%vs.12.48±0.93%，P<0.05)。TB小鼠外周血中PMN-MDSCs的比例也增加，而M-MDSCs的比例與腫瘤大小無關。

    PD-L1是腫瘤細胞、MDSCs、巨噬細胞和樹突狀細胞表達的最重要的檢查點分子之一。為了確定TB小鼠MDSCs的PD-L1表達是否與健康小鼠不同，我們通過流式細胞術測試了MDSCs的PD-L1表達。結果表明，TME中MDSCs上PD-L1的平均熒光強度（MFI）從在LLC細胞接種後的第一周386.8±100.9a.u逐漸增加到第四周的1，068.0±121.8a.u（P<0.01），這表明PD-L1在我們模型中的MDSC中具有潛在作用。

    在脾髒和骨髓中，隨著腫瘤的發展，MDSCs的比例也顯著增加，其模式與腫瘤組織和外周血中的MDSCs相同。此外，我們在TB小鼠中觀察到明顯的脾腫大，這與我們觀察到的MDSCs在脾內聚集一致。

    為了確定局部照射對腫瘤生長和MDSCs的影響，當腫瘤直徑達到7.5mm時，我們使用大分割RT(20Gy/F)治療皮下LLC腫瘤。放療導致腫瘤進展延遲長達一周，在第7至第10天的最小體積約為500mm3，但此後腫瘤開始再生。根據放療前後腫瘤生長曲線，我們選擇放療後第3天為再生前生長，放療後1周為腫瘤體積最小時為再生開始，放療後2周和3周為再生階段。腫瘤組織蘇木精-伊紅染色顯示，與未治療的腫瘤相比，放療後的腫瘤中有更多的浸潤性炎症細胞。隨後的CD11b特異性免疫組化染色顯示，大多數炎症細胞是CD11b 髓係細胞，這表明局部照射可能導致MDSCs的積累。為了證實我們的假設，我們在局部照射後的不同時間點對總MDSCs和這兩個亞群進行了流式細胞術分析。局部照射後，放療後腫瘤浸潤MDSCs的比例比未治療腫瘤高2倍(ctrlvs.RT=21.33±3.29%vs.44.10±3.00%，P<0.001)。PMN-MDSCs與總MDSCs具有相同的增加趨勢(ctrlvs.RT=16.37±2.47%vs.38.66±4.24%，P<0.001)，而M-MDSC比例保持在約0.1%，且與腫瘤大小和治療無關。外周血情況同腫瘤組織。m.X520xs.Com

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