763.聯係(1/4)

    癌症免疫療法，尤其是免疫檢查點阻斷(ICB)，徹底改變了腫瘤學。然而，隻有有限數量的患者從免疫治療中受益，一些最初對免疫治療有反應的癌症最終會複發和進展。因此，一些研究調查了將免疫療法與其他療法相結合以克服對單一療法的耐藥性。最近，多項臨床前和臨床研究表明，腫瘤血管係統是免疫療法是否會引發抗腫瘤反應的決定因素。因此，血管靶向可能是改善癌症免疫治療結果的一種有前景的策略。成功的抗腫瘤免疫反應需要完整的“癌症-免疫循環”，包括T細胞啟動和激活、免疫細胞募集以及識別和殺死癌細胞。

    血管生成誘導劑，尤其是血管內皮生長因子（VEGF），可以幹擾T細胞的活化、浸潤和功能，從而打破“癌症-免疫循環”。連同免疫刺激調節的腫瘤血管重塑，VEGF介導的免疫抑製為聯合免疫療法與抗血管生成藥物治療實體瘤提供了堅實的治療基礎。隨著最近具有裏程碑意義的III期臨床試驗取得成功之後，免疫檢查點抑製劑(ICI)與抗血管生成藥物相結合的療法已成為多種實體瘤的一線治療方法，而此類組合在其他實體瘤中的療效仍有待正在進行的研究驗證。

    在這篇綜述中，根據臨床前和轉化研究的結果討論了抗血管生成藥物和癌症免疫療法之間的協同作用。然後，討論了隨機臨床試驗的最新進展。由於最近的成功，包含ICI的組合是本次審查的重點，但也討論了包含其他免疫療法的組合。最後，我們試圖定義將ICI與抗血管生成藥物結合使用的關鍵挑戰，以促進研究界內的協調和合作。

    免疫檢查點是進化上保守的分子，包括但不限於程序性細胞死亡蛋白1(PD-1)和程序性死亡配體1(PD-L1)，這是第一個發現的PD-1配體。它們是公認的抗腫瘤免疫抑製調節劑，在微調免疫反應中發揮重要作用。PD-1在許多免疫細胞上廣泛表達，包括外周激活的T淋巴細胞、自然殺傷(NK)細胞、B淋巴細胞、單核細胞和特定的樹突狀細胞(DC)。除腫瘤細胞外，PD-L1還在腫瘤微環境(TME)中的多種細胞上表達，例如DC、巨噬細胞、髓源性抑製細胞(MDSC)、T細胞、內皮細胞和成纖維細胞。PD-1/PD-L1複合物的結合通過細胞內信號通路抑製免疫細胞的活化，導致免疫細胞分泌抗體和細胞因子減少，T淋巴細胞耗竭，促進其凋亡，導致癌症免疫逃逸。

    免疫檢查點抑製劑(ICI)旨在阻斷免疫檢查點以“釋放”強大的T細胞抗腫瘤反應。在過去十年中，納武單抗和派姆單抗（兩者都是抗PD-1單克隆抗體）等ICI的使用通過延長頑固性腫瘤患者的生存期，徹底改變了多種實體瘤的治療。迄今為止，針對PD-1/PD-L1信號通路的10種ICI已獲得美國食品和藥物管理局(FDA)的批準，用於治療19種不同類型的癌症，包括組織不可知適應症。

    盡管使用ICI觀察到前所未有的持久反應率，但原發性耐藥（癌症對ICI沒有反應）和獲得性耐藥（癌症最初對ICI有反應，但最終複發和進展）阻止了大多數患者從治療中受益。根據一項調查，估計高達87%的符合條件的患者對FDA批準的ICI沒有反應。在一些臨床試驗中，一些常見癌症類型(晚期乳腺癌、前列腺癌和肝癌)對ICIs的反應頻率較低。ICI耐藥的一個關鍵原因是腫瘤操縱替代免疫抑製機製，從而逃避免疫清除。為了克服單一療法的耐藥性，一些研究人員研究了免疫療法與其他療法的結合。從單一療法到聯合療法的轉變是顯著的，3674項正在進行的臨床試驗中有80%測試了評估PD-1/PD-L1信號通路抑製劑的聯合方案。

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