783.死神永不眠(2/4)

    肝轉移對實體惡性腫瘤患者免疫檢查點抑製劑有效性的影響已經成為最近幾項臨床和轉化研究的焦點。我們回顧了描述肝髒免疫功能的文獻，特別是這些研究中的機製觀察。最初的臨床觀察顯示，派姆單抗對黑色素瘤和非小細胞肺癌(NSCLC)肝轉移患者的療效要差得多。隨後，其他臨床研究擴展並報道了在許多癌症中程序性死亡-1(PD-1)和程序性死亡配體-1(PD-L1)抑製劑的類似發現。兩項最近在動物模型中的轉化研究已經解剖了這種係統免疫抑製的機製。在這兩項研究中，雙位點MC38模型中肝轉移產生的cd11b 抑製性巨噬細胞似乎以FasL依賴的方式刪除CD8 T細胞。此外，還觀察到調節性t細胞(Treg)的激活，並參與了遠端免疫抑製。

    實體腫瘤的轉移部位對治療結果的影響並不相同;如肝轉移，在免疫治療的背景下對生存和治療反應有不成比例的影響。我們回顧了最近的實驗和翻譯進展，表明係統的抗癌免疫反應可以由肝髒塑造。肝髒在解剖學、組織學和功能上都是獨特的。它通過複雜的小葉結構處理來自腸道的血液，從門靜脈血液中解毒和提取營養。它在常規和非常規抗原處理細胞的數量和類型方麵在免疫學上是獨一無二的，這些細胞使肝髒能夠同時耐受來自腸道的無害營養和共生細菌抗原負荷的T細胞，同時通常還能夠對病原體產生有效的免疫反應。解剖學上，肝髒有門靜脈流入和中心靜脈流出，排列成六邊形小葉結構，毛細血管有孔，循環T細胞和肝細胞可以直接接觸。之間也獨特的器官，肝髒能夠再生高達90%的體積。這種代償性增生不是由於腸道、皮膚或骨髓中的特殊幹細胞群，而是存在於肝中心區域，並且可以在感染、損傷或肝切除術後激活。33小說網

    在人類中，肝移植受者比腎髒或心髒移植受者需要更少的免疫抑製。此外，移植肝髒的患者可以脫離免疫抑製（這在大多數情況下在腎髒或心髒移植物中是不可能的），並且肝髒移植物可以耐受其他類型的移植物，例如腎髒、心髒或皮膚移植物。有趣的是，將抗原注射到門靜脈（與下腔靜脈相比）會導致耐受性。這些數據強調肝髒可以調節全身免疫反應。肝移植耐受性存在幾種提出的機製。一種模型是肝髒中的抗原呈遞細胞(APC)、庫普弗細胞、星狀細胞和肝竇內皮細胞(LSEC)以致耐受的方式呈遞抗原。因此，在肝髒內培養的同種異體特異性T細胞要麽被耐受，要麽被刪除。自然殺傷(NK)細胞-肝細胞通過NKG2A相互作用也已被證明可誘導肝髒中的Tregs。

    據推測，一些病毒[例如，丙型肝炎病毒、乙型肝炎病毒(HBV)]“劫持”了肝髒的致耐受機製，導致CTL的無效或短暫啟動以及隨後的感染清除不完全。有趣的是，病毒特異性CD4和CD8T細胞反應能夠成功清除少數患者的病毒，病毒控製與T細胞反應的更廣度和深度相關。這些T細胞反應的失敗與病毒的持久性有關。有多種抑製途徑導致慢性肝炎的T細胞功能障礙，包括：(i)通過Treg和細胞因子的外在調節；(ii)通過共抑製分子如程序性死亡1(PD-1)或CTL相關抗原4(CTLA-4)進行內在調節；(iii)刪除能夠識別病毒的T細胞。這些機製使病毒持久存在，並突出了肝髒免疫耐受的致命弱點。

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