783.死神永不眠(1/4)

    3.3、鐵死亡和RT誘導的其他細胞效應之間的串擾

    從信號轉導的角度來看，DNA損傷反應和鐵死亡之間似乎存在著一種串擾。IR誘導DNA損傷，從而激活ATM、p53或RB，它可能與RT誘導的鐵死亡和其他類型的RCD有關，包括凋亡、壞死和自噬，統稱為免疫原性細胞死亡(ICD)。

    RT誘導的自噬可能通過噬鐵蛋白、噬脂、噬鍾和/或伴侶介導的自噬來促進鐵死亡。因此，免疫係統和自噬可能參與了RT誘導的DNA損傷和鐵細胞凋亡的交叉過程。

    3.3、鐵死亡和RT誘導的其他細胞效應之間的串擾

    在分子水平上，ATM或p53介導的鐵細胞凋亡和其他類型的RCD之間的串擾可能是由多個調節因子介導的。

    除了調節p21介導的衰老，AMPK通過消除哺乳動物雷帕黴素靶蛋白(mTOR)介導的自噬抑製或促進beclin1介導的自噬至少部分參與了IR誘導的自噬。

    四、鐵死亡在RT介導的腫瘤抑製中的潛在治療作用

    RT中探討鐵死亡治療相關性的落腳點包括:(1)鐵死亡及其調節因子是否調節放射敏感性，(2)靶向鐵死亡是否有助於放射增敏，(3)RT治療中如何進一步結合免疫治療來靶向鐵死亡。

    4.1、鐵死亡介導的放射敏感性

    一些研究發現，IR誘導SLC7A11和GPX4的表達，作為一種適應性反應，以保護細胞免受鐵死亡，有助於抗輻射

    4.1、鐵死亡介導的放射敏感性

    B：SLC7A11(或GPX4)的缺失或抑製能夠通過促進RT誘導的鐵死亡而實現顯著的輻射敏感；

    C：ACSL4的失活抑製了PUFA-PLs的生物合成，從而抑製了RT誘導的鐵死亡並引起了輻射抗性；

    D：ACSL3的消融減少了MUFA-PLs的生物合成，導致了IR誘導的鐵死亡的增強和癌細胞的輻射敏感性。

    A：ROS參與POR介導的脂質過氧化和鐵死亡，缺氧誘導的ROS和HIF激活似乎促進鐵死亡。

    鐵死亡在RT介導的腫瘤抑製中發揮著重要作用，因此誘導RT耐藥腫瘤的鐵死亡是一種很有前景的放射增敏策略。

    4.2、放療聯合FINs使腫瘤對放射增敏

    鐵死亡抑製劑治療證實了SAS介導的放射增敏確實是由鐵死亡誘導介導的；

    I類FINs聯合RT在體內表現出良好的耐受性。總的來說，使用靶向SLC7A11的化合物促進RT誘導的鐵死亡可能是一種很有前途的體內放射增敏策略。

    抑製GSH合成或靶向GPX4可能為放射增敏提供一種替代方法。

    最近的研究還表明，RSL3、ML162和FIN56在體外具有強大的放射增敏效應，然而，由於其藥代動力學欠佳，這些藥物不適合在體內治療。

    4.2、鐵死亡與RT聯合免疫治療的相關性穀

    活化的CD8 T細胞在免疫治療過程中分泌IFNγ，IFNγ會下調SLC7A11(及其調控夥伴SLC3A2)的表達，進而抑製癌細胞對胱氨酸的攝取，從而增強脂質過氧化和鐵死亡。免疫檢查點抑製劑(ICIs)聯合酶增強的腫瘤鐵死亡和T細胞介導的抗腫瘤免疫反應。

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