782.風景這邊獨好(1/4)

    調節細胞死亡(RCD)，如細胞凋亡，是公認的腫瘤發生的障礙。因此，在腫瘤進癌細胞逐漸進化出對RCDs的耐藥性。

    鐵死亡是一種新近發現的由鐵依賴的脂質過氧化驅動的RCD，它在形態和機製上不同於其他RCD，如凋亡、自噬和壞死。在形態學上，鐵死亡既不具有典型的凋亡特征，如染色質凝結和凋亡小體形成，也不具有自噬的關鍵特征——自噬小體的形成;相反，鐵死亡細胞線粒體萎縮，線粒體膜密度增加，線粒體脊減少。機製上，細胞膜中含有多不飽和脂肪酸的磷脂(PUFAPLs)在富含鐵和活性氧(ROS)的條件下容易發生過氧化。這種脂質過氧化物在細胞膜上的毒性積聚最終破壞細胞膜的完整性，導致鐵死亡。

    細胞進化出多種鐵死亡防禦係統，包括穀胱甘肽過氧化物酶4(GPX4)依賴性和非依賴性係統，以解毒脂質過氧化物，從而阻止它們積累到致命水平，維持細胞存活。通過遺傳或藥理學途徑使這種防禦係統失活會引起鐵死亡。

    鐵死亡不僅與多種病理條件和疾病有關，而且已被確定為癌症發展的天然屏障。一些腫瘤抑製因子的失活，如p53(p53)和BRCA1相關蛋白1(BAP1)，通過抑製腫瘤鐵死亡部分促進腫瘤的發展。同樣，鐵死亡在腫瘤治療中十分重要。

    放療引起細胞水的輻射分解，刺激氧化酶產生高活性的羥基和其他活性氧，包括過氧根和H2O2，這些活性氧隨後可以以劑量依賴性的方式攻擊核酸、脂質和蛋白質。這些直接和間接的作用共同觸發了癌細胞中的不良細胞事件，包括細胞周期阻滯、細胞衰老和細胞凋亡等RCDs。其他形式的RCD在RT中的潛在作用和機製仍有待進一步研究。

    一、電離輻射（IR）誘導的信號轉導和細胞效應

    一旦IR引起DNA損傷，會引發DNA損傷反應(DDR)，即共濟失調毛細血管突變(ATM)、共濟失調毛細管擴張和Rad3相關(ATR)絲氨酸/蘇氨酸激酶迅速發現這些損害和引起複雜的信號級聯，激活下遊檢查點激酶1/2(CHEK1/2)，然後發生p53磷酸化等，來阻止細胞周期，這樣DNA的損傷就可以被DNA修複機製糾正。

    這些細胞的最終命運至少在一定程度上是由IR誘導的DNA損傷的嚴重程度決定的:如果損傷可以完全修複，細胞存活並重新進入細胞周期;相比之下，不可挽回的或基因組中DNA修複不當會引發衰老細胞周期阻滯(一個永久的狀態)、細胞凋亡或其他形式的RCD，常常與輻射劑量，線性能量轉移(LET)，細胞類型，和關鍵細胞因子（包括p53）有關。

    P53的作用：被RT穩定和激活，然後作為轉錄因子調控多種基因的轉錄，如細胞周期蛋白依賴性激酶抑製劑1A(CDKN1A/p21)、纖溶酶原激活物抑製劑1(PAI-1)、早幼粒細胞白血病蛋白(PML)等。其功能是永久阻止細胞周期，從而促進衰老。衰老是大多數受輻射正常細胞的末端，也是癌症發展的屏障。p53在癌細胞中經常發生突變，其他衰老檢查點，如p16與視網膜母細胞瘤(RB)通過IR消除癌細胞這一通路有關。

    有研究表明，IR對p53的激活作用越強、時間越長，細胞越容易發生凋亡而不是衰老。

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