782.風景這邊獨好(2/4)

    途徑：p53激活會上調凋亡調節因子(PUMA)、BCL2相關X蛋白(BAX)和NOXA等基因的表達，導致線粒體外膜通透性(MOMP)不可逆損傷，釋放細胞色素C並激活細胞凋亡蛋白酶9/3/7通路，從而誘導內在凋亡；或者，p53誘導死亡受體FAS(CD95)、死亡受體5(DR5)和FAS配體，最終激活細胞凋亡蛋白酶8及其下遊效應物，觸發外部細胞凋亡。lATM、AMP活化蛋白激酶(AMPK)、去乙酰化酶1(SIRT-1)和線粒體ROS等多種因素參與IR誘導自噬，而自噬在IR介導的細胞效應中可發揮促生存或促細胞死亡功能，這取決於不同的環境。因此，自噬在放射增敏中的確切作用仍有爭議。

    壞死是一種細胞凋亡蛋白酶依賴的RCD，由磷酸化依賴的混合譜係激酶樣偽激酶(MLKL)激活觸發，該激活由受體相互作用的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶1/3(RIPK1/3)複合物介導。

    最近的研究表明，IR可以誘導某些癌細胞的壞死，雖然壞死似乎不是IR反應的主要RCD。壞死更常與放療的副作用相關。盡管有絲分裂突變(一種異常有絲分裂誘導細胞死亡的機製)是RT的一種常見的細胞效應，但並不嚴格認為是RCD。有絲分裂牽涉中的細胞幾乎無法複製，絕大多數細胞最終死亡，隻有一小部分恢複增殖

    二、鐵死亡的途徑和誘導因子

    鐵依賴性脂質過氧化物的積累是鐵死亡的基石。在正常情況下，鐵死亡防禦係統可以解毒脂質過氧化物，並將其維持在無毒水平。當鐵死亡執行係統淩駕於鐵死亡防禦係統之上時(例如當鐵死亡防禦係統出現嚴重缺陷時)，脂質過氧化物在細胞膜內迅速積累到有毒水平，觸發鐵死亡。

    2.1、依賴GPX4係統

    溶質載體家族7成員11-穀胱甘肽-GPX4(SLC7A11-GSH-GPX4)信號軸被認為是主要的鐵蛋白防禦係統;鐵死亡最初是基於對這個信號軸的研究發現的。SLC7A11吸收胞外胱氨酸，隨後胱氨酸在胞質中通過煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)消耗還原反應迅速還原為半胱氨酸。半胱氨酸作為GSH生物合成的限速前體，GSH是GPX4解毒脂質過氧化物的主要輔助因子。在培養基中阻斷SLC7A11轉運蛋白的活性或剝奪胱氨酸可誘導許多癌細胞發生強效鐵死亡。

    一些腫瘤抑製因子，包括p53、BAP1、ARF、KEAP1，通過抑製SLC7A11的表達或活性來促進鐵死亡。

    在某些癌細胞中，經硫化途徑可以通過半胱氨酸的從頭合成為GSH的合成提供部分細胞內半胱氨酸，以及經硫化途徑參與或受其調控的酶，這些酶可以調節癌細胞對鐵死亡的易感性。但此通路的細胞內半胱氨酸通常不足以應對高水平的氧化應激癌細胞暴露，因此大多數癌細胞仍主要依靠從細胞外環境通過SLC7A11獲得半胱氨酸。

    GPX4利用GSH作為輔助因子，將PL氫過氧化物還原為無毒PL醇，從而保持PL雙層膜的完整性，防止鐵死亡。GPX4失活，無論是在藥理學上還是在遺傳學上，都會導致毒性脂質過氧化物的大量積累，並引發鐵死亡。某些癌細胞，如耐藥持久性癌細胞或耐治療的高間質細胞，高度依賴於GPX4的活性，從而暴露出治療的潛在治療靶點。

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