782.風景這邊獨好(3/4)

    GPX4是一種硒蛋白;GPX4中的硒酸半胱氨酸(Sec)殘基是其抗鐵死亡活性所必需的。補充硒不僅能促進GPX4蛋白的合成，還能促進其轉錄，而擾亂甲戊酸途徑則會破壞含硒蛋白(包括GPX4)的翻譯，從而使細胞對鐵死亡敏感。

    SLC7A11介導的胱氨酸攝取、GSH生物合成和GPX4活性共同構成了一個強大的鐵死亡防禦係統，該係統將脂質過氧化氫保持在低於毒性閾值的水平，以維持細胞生存。

    2.2、非依賴GPX4係統

    NAD(P)H–鐵死亡抑製蛋白1-泛素[NAD(P)H-FSP1-CoQ]信號軸是最近建立的鐵死亡防禦係統，與SLC7A11-GSH-GPX4軸平行運行。

    CoQ源於甲戊酸途徑，主要在線粒體中合成，不僅是線粒體電子傳遞鏈(ETC)的重要元素，而且其還原形式泛素醇(CoQH2)還具有強效親脂抗氧化劑的作用。FSP1也被稱為凋亡誘導因子相關線粒體相關蛋白2(AIFM2)，此前曾被認為參與誘導細胞凋亡，但其在細胞凋亡中的作用較為複雜，存在一定爭議。

    FSP1是CoQ的一種氧化還原酶，FSP1定位於質膜上，通過消耗NAD(P)H將CoQ還原為CoQH2，而CoQH2隨後通過捕獲親脂自由基抑製鐵死亡;因此，阻斷CoQ生物合成途徑會消除FSP1抑製鐵死亡的能力。穀

    BH4及其限速酶鳥苷三磷酸環水解酶1(GCH1)最近被確定為獨立於GPX4的另一種鐵死亡防禦係統。BH4是細胞膜中一種強有力的自由基捕獲抗氧化劑，能夠促進CoQH2和α-生育酚的再生，以對抗脂質過氧化和鐵死亡。x33xs.

    2.3、PUFA-PL合成及過氧化

    遊離PUFAs，如花生四烯酸(AAs)和腎上腺酸(AdAs)，主要由酰基輔酶A合成酶長鏈家族成員4(ACSL4)催化生成酰基輔酶A(CoA)衍生物(如AA/AdACoA)。隨後，這些PUFA-CoAs被加工形成溶血磷脂(LysoPLs)，並進一步被溶血磷脂酰膽堿酰基轉移酶3(LPCAT3)和其他酶合並到PLs。ACSL4或LPCAT3的消融抑製PUFA-PL的合成，並顯著提高鐵死亡抗性。

    由於PUFA中存在雙烯丙基部分，PUFA-PLs特別容易發生過氧化。脂質過氧化被認為是通過酶介導的反應和稱為自氧化的酶獨立反應發生的，其中脂質過氧化物可以通過需要鐵和氧的自由基鏈反應產生。雖然脂質過氧化最初被認為是由脂氧合酶(ALOXs)介導的，但ALOXs在脂質過氧化中的作用隨後受到質疑，最近的研究表明，至少在大多數癌細胞係中，細胞色素P450氧化還原酶(POR)似乎在介導脂質過氧化中發揮著更主要的作用。

    2.4、鐵代謝

    活性鐵產生自由基，通過芬頓反應介導脂質過氧化。去鐵胺(DFO)的鐵螯合作用可阻斷鐵死亡(因此得名“鐵死亡”)，而不穩定鐵含量的增加則使細胞對鐵死亡敏感，從而證實鐵是鐵死亡的基礎。不穩定的鐵池主要由負責其吸收、儲存和輸出的蛋白質維持。

    鐵的攝取主要依賴於轉鐵蛋白受體1(TFR1)，它通過受體介導的內吞作用將鐵蛋白結合的鐵轉運到細胞內;TFR1最近也被確定為鐵死亡的生物標誌物。

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