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    【後天或者元旦完結】

    Ø有很多研究發發現晝夜節律相關因子的失調與NSCLC的複發和轉移有關，因此識別出晝夜節律相關因子也是目前臨床所需要的。該研究發現，HLF在早期複發的NSCLC組織中顯著降低，與NSCLC患者的早期進展與遠處轉移顯著相關。並且上調HLF可抑製肺定植，而沉默HLF可促進體內NSCLC細胞向骨、肝和腦的轉移。

    Ø機製：下調HLF促進非錨定的NSCLC細胞在低營養條件下的無氧代謝，通過PPARα和PPARγ轉運、激活NF-κB/p65信號通路，基因的缺失和甲基化均有助於下調NSCLC組織中的HLF的表達。HLF有可能成為臨床幹預NSCLC的新靶點。

    Ø雖然多種治療策略對原發性非小細胞肺癌的治療具有良好的前景，但由於其早期複發和廣泛的轉移潛力，非小細胞肺癌仍然是癌症相關死亡的主要原因。

    Ø從名字上說，晝夜節律相關分子由一係列的時鍾基因和蛋白質組成，在睡眠周期的調節中發揮著重要作用。越來越多的研究報道，晝夜節律相關調節因子的失調通過不同的機製與腫瘤的發生和轉移有關。近年來，生物鍾基因在NSCLC中的作用得到了廣泛的關注。例如，在肺腺癌中，過表達CRY2、BMAL1和RORA聯合下調TIMELESS和NPAS2的表達與預後良好相關，而DEC1和TIMELESS高表達預示著在鱗狀細胞NSCLC中較差的總生存率。

    Ø通過分析來自癌症基因組圖譜(TCGA)的NSCLC數據集中的多個晝夜相關調控因子和我們之前來自Array表達(AE-meta)的整合RNA表達譜，在目前的研究中，我們辨認出了一個晝夜基因——肝白血病因子(HLF)，它是脯氨酸和富含酸性氨基酸的堿性亮氨酸拉鏈轉錄因子家族(PARbZIP)的成員，在早期複發的NSCLC組織中顯著減少，這與NSCLC患者的早期進展和遠處轉移顯著相關。

    Ø來自TCGA的NSCLCRNA測序數據集，我們發現與相鄰正常組織(ANT)相比，NSCLC組織中HLF的表達水平顯著降低。通過分析來自TCGA的NSCLC數據集，與非複發的NSCLC組織3年內未複發，n=72）相比，HLF也是早期複發的NSCLC組織（一年內複發，n=72）中所有晝夜節律相關調節下調因子之一。www.x33xs.

    Ø我們之前基於AffymetrixU133Plus2.0芯片(AE-meta)結合TCGA分析的NSCLC整合數據譜的結果進一步表明，NSCLC組織中HLF的表達顯著下調，並且在早期複發的NSCLC組織中進一步減少（補充圖A，B）。

    圖片ØReal-timePCR和Western印跡分析顯示，與匹配的ANT相比，7/10對NSCLC組織中HLF的mRNA和蛋白水平降低(圖1C和D）。

    ØWesternblot分析配對NSCLC組織中HLF蛋白水平與配對ANT的比較。α-微管蛋白作為負載控製。

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    Ø1年複發NSCLC組織(n=5)與3年非複發NSCLC組織(n=5)的HLFmRNA表達和蛋白水平。轉錄水平歸一化為GAPDH表達，P<0.05。

    Ø此外，與非複發NSCLC組織相比，早期複發NSCLC組織中HLF表達顯著下調（圖1E，F）。

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    Ø不同亞型NSCLC及良性肺疾病組織中HLF免疫組化染色的典型圖片（圖A）。惡性NSCLC組織和良性肺組織中HLF不同免疫組化染色指數的病例數(良性肺組織，n=64;ADC，n=204;SQC，n=112;非小細胞肺癌其他亞型，n=26)（圖B）。與TCGA(ANT)(ANT、=109、ADC、=511、SQC、=502)相比，ADC和SQC中HLF表達下調（圖C）。來自TCGA和AE-meta的NSCLC數據集證明了這一點（D，E）

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