783.死神永不眠(3/4)

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    淋巴組織和腫瘤微環境中的T細胞啟動

    最近的研究強調了抗原交叉呈遞和樹突狀細胞(DC)對幼稚T細胞的共刺激對於有效免疫治療的重要性。在淋巴組織或腫瘤微環境(TME)中，1型常規DC(cDC1)對CD8 T細胞的交叉呈遞至關重要，刪除這些細胞會消除抗腫瘤免疫。雖然這些細胞很少見，但這些細胞在TME中的頻率是T細胞浸潤、免疫檢查點抑製劑(ICI)反應的關鍵決定因素。TME中另一種有效的DC亞型是cDC2，它將抗原呈遞給CD4細胞，並且在某些情況下可以在ICI的背景下為腫瘤排斥準備免疫係統。

    肝髒中的T細胞啟動

    與上述有效啟動相反，在肝髒中，啟動通常會導致耐受或無反應的T細胞。門靜脈血液中充滿了來自腸道的微生物產物，包括內毒素脂多糖(LPS)。進入肝髒的門靜脈血中持續存在的低水平LPS會導致對多種肝細胞類型的Toll樣受體4(TLR4)進行強直刺激。肝髒包含大量多樣化的APC，包括大量的漿細胞樣和髓樣DC、常駐肝巨噬細胞、LSEC和肝星狀細胞(HSC)。所有這些細胞都能夠將抗原呈遞給T細胞。庫普弗細胞代表整個身體中絕大多數的所有組織駐留巨噬細胞群，主要是耐受性的。它們將抗原與PGE2、一氧化氮和IL10一起呈遞給T細胞，尤其是在低水平LPS的情況下，無需共刺激。

    與庫普弗細胞不同，LSEC完全能夠將抗原交叉呈遞給T細胞，但表達PD-L1，可促進T細胞無反應性。肝細胞也能夠與T細胞直接相互作用，但它們在沒有共刺激的情況下交叉呈遞抗原會導致T細胞無能。在這方麵，有一個有趣的數據，庫普弗細胞呈遞HBV核心或包膜抗原導致有效的啟動和Teff分化，而肝細胞呈遞的HBV核心或包膜導致功能失調的CD8 細胞，這些細胞可以被IL2拯救，但不能被PD-1阻斷拯救。這些數據表明，肝耐受是由不同細胞類型的免疫抑製網絡和肝啟動的複雜性實現的。

    ICI治療肝轉移的臨床數據

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    Tumeh及其同事於2015年首次觀察到肝轉移患者對PD-1阻斷劑的反應降低；值得注意的是，在112名接受pembrolizumab治療的患者中，肝轉移患者的總體緩解率(ORR)為16%，中位無進展生存期(PFS)為2.79個月，而總體患者的ORR為40%，中位PFS為5.58個月。Goldinger及其同事在更大樣本(n=336)中進行的更新，多變量分析證實了肝轉移的預測價值。在隨後的出版物中，證明與沒有肝轉移的患者（中位PFS，20.1個月；P<0.0001）相比，肝轉移亞組的PFS（中位PFS，5.1個月）降低；這一發現在一個單獨的驗證隊列中得到證實。這些發現在非小細胞肺癌(NSCLC)患者中得到了複製；在這裏，肝轉移患者的PFS也顯著降低[中位PFS1.82個月；95%CI，1.36-2.02]與那些沒有肝轉移的患者（中位PFS4.03個月；95%CI，2.12-5.09）相比，客觀緩解率也顯著降低。

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