778.緊跟時事(2/4)

    6.DNA損傷後產生的新抗原是遠隔效應所必須的

    •抗腫瘤免疫反應針對癌細胞中重排和過度表達的蛋白質，在此定義為腫瘤新抗原。鑒於遠隔效應構成了這種反應，新抗原的產生可能是其發生的關鍵一步。放療或化療後的DNA損傷可能在這一過程中起關鍵作用。廣泛或錯誤的DNA損傷會導致基因組不穩定，導致重新排列的多肽序列的翻譯。此外，基因間不穩定性的增加可能導致轉錄物的過度表達，事實上，異常豐富的蛋白質是腫瘤新抗原的已知來源。

    •DNA修複通過兩條主要途徑進行。在細胞周期的G2/M期，互補姐妹染色單體用於準確複製序列信息和修複無錯誤同源重組（HR）中的斷裂。另一方麵，在G1期缺乏同源模板序列的情況下，DNA斷裂主要通過非同源末端連接（NHEJ）進行修複。然而，細胞中存在許多其他的DDR途徑，如選擇性末端連接（Alt-EJ）；當HR和NHEJ被淹沒或失活時，可使用這些功能。關鍵的是，這種替代性DDR途徑通常具有內在致突變性，這被認為是基因序列變化的一個來源。事實上，新抗原經常由於肽序列的改變而出現，典型DDR途徑的失活突變與腫瘤新抗原的增加相關。我們認為，DNA損傷會產生新抗原，當免疫細胞在克隆選擇的人群中複發時，這些新抗原會成為免疫細胞的攻擊點，從而出現遠隔效應。

    •特異性抗癌免疫反應性由識別腫瘤新抗原的CTL上的T細胞受體介導。為了開發腫瘤疫苗，已經對新抗原的特性進行了詳細的研究，並且新抗原可能通過多種途徑產生，所有這些途徑都依賴於DNA損傷驅動的核苷酸序列變化（圖3）。一類新抗原是由損傷誘導的重排驅動的，導致異常的啟動子易位和蛋白質的非典型高表達。這是由DSB和異常的、Polθ介導的AltEJ在易位位點發生的。例如，在50%以上的前列腺癌中，轉錄因子ETS通過與TMPRSS2啟動子序列融合而在高水平上異常表達。在前列腺癌的早期階段，腫瘤細胞裂解後，抗腫瘤CTL針對ETS新抗原啟動，隨後在大多數疾病的發展過程中，ETS的直接作用和Treg的募集抑製了新抗原。類似地，轉移性黑色素瘤通過易位非典型地表達高水平的晝夜節律基因BMAL1，這再次與腫瘤中大部分耗盡的CTL浸潤相關。類似地，基因間DSB和隨後的修複產生了融合癌基因，如BCR-ABL或ETV6-RUNX1，它們是在多種癌症中發現的有文獻證明的驅動因素和新抗原。鑒於RT過程中大量的DNA損傷可能促進Alt-EJ的修複，我們提出類似於上述例子的染色體重排可能遠隔外腫瘤緩解期間產生免疫靶新抗原。

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