778.緊跟時事(1/4)

    •促炎性自身DNA的另一個來源是線粒體基因組（mtDNA）暴露於細胞質。線粒體DNA的釋放已經被詳細描述為發生凋亡的細胞，在那裏它觸發I型炎症。眾所周知RT誘導細胞凋亡，因此，促炎症線粒體DNA釋放的腫瘤細胞很可能在啟動抗腫瘤免疫期間發揮重要作用。對小鼠的幾項研究表明，cGAS對自身DNA和免疫激活的感知是通過攝取腫瘤線粒體DNA激活cpDC介導的。此外，隨著mtDNA釋放到腫瘤細胞的細胞質中，腹股溝腫瘤消退增加。總之，mtDNA可能是免疫原性DNA的另一個來源，在遠隔效應開始時，在細胞質中被檢測到。

    •RT誘導的DNA損傷導致複製叉停滯和複製叉塌陷。完整的DNA修複途徑能夠抵消這種作用，這種途徑的損傷可能導致受損的基因組DNA向細胞質中的促炎症釋放。該模型的證據目前僅限於對腫瘤細胞係的研究。例如，缺失DNA修複蛋白SAMHD1的HEK293T細胞中過度的複製叉停滯導致大量的胞質單鏈DNA，從而誘導I型免疫信號。有人提出，在關鍵DNA修複因子RAD51和RPA被破壞後，核單鏈DNA的保留缺陷導致這些分子免疫刺激釋放到細胞質中，但是DNA從細胞核運輸到細胞質的機製尚未解釋。類似地，HEK293T細胞另一研究顯示，RT誘導細胞溶質單鏈DNA和雙鏈DNA依賴於受損的複製叉進展和RAD51依賴的forkrescue。然而，鑒於cGAS不被ssDNA激活，參與檢測細胞質受損自身ssDNA的PRR的身份仍有待確定。此外，由於DNA修複受損，複製應力相關DNA斷裂和折疊叉受損單鏈DNA泄漏的相關性仍有待研究。事實上，在BRCA1突變細胞中，PARP抑製劑誘導的STAT1磷酸化仍然需要通過有絲分裂，這與RT刺激的免疫反應具有共性。然而，在RT中，複製叉經常停止和崩潰，這些炎症分子的最終細胞質目的地很可能在RT的遠隔效應的開始中發揮作用。

    •最後，鑒於細胞質自身DNA的促炎症性質，這些分子的負調節因子被認為是遠隔效應的看門人。例如，細胞質核酸酶TREX1已被證明可降解細胞質DNA並抑製DNA損傷時的先天免疫誘導。事實上，TREX1的過度表達損害了小鼠的cpDC激活和抗腫瘤CTL啟動，最終消除了RT/ICI的遠隔效應。類似地，DNA損傷損傷後線粒體產生的細胞質DNA通過自噬被清除。腫瘤細胞自噬的基因敲除導致小鼠的遠隔反應顯著增加，這表明自噬通過去除促炎性自身DNA起到另一種負調節作用。因此，細胞質DNA的負調節因子也限製了遠隔效應。綜上所述，微核、線粒體或基因組複製應激導致細胞質DNA積累的DNA損傷可能是腹股溝腫瘤緩解期間先天免疫反應的激活劑。

    Fig2.DNA損傷時感知自身核苷酸會觸發先天免疫

    細胞質DNA可能在核DNA損傷時產生，複製中間產物在修複過程中被切割並釋放到細胞質中。細胞質DNA的其他來源包括線粒體DNA（mtDNA）和微核DNA的釋放。這些分子已被證明被cGAS識別，cGAS通過激活和磷酸化ER相關的STING促進cGAMP的產生和隨後的下遊信號傳導。這觸發了一個涉及許多因素的磷酸化級聯反應，包括TBK1和各種IKK家族蛋白。DNA損傷導致RNA釋放到細胞質中，這是轉錄調控解除的結果，尤其是包括SINE在內的重複元件，以及mtRNA的釋放。這些分子由RIG-I和MDA5感應，並通過與線粒體膜相關的MAV結合觸發免疫信號。激活後，MAV被TRIM25等因子多泛素化，並參與類似於激活的STING的磷酸化級聯反應。最終，這兩者都導致IRF3和NF-κB的磷酸化和核移位，從而誘導先天性免疫效應基因的轉錄。

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