778.緊跟時事(3/4)

    •新抗原的另一個常見來源是導致肽序列改變的基因突變。這包括導致腫瘤特異性氨基酸變化的錯義突變。與這種序列變化相對應的肽在癌症中被識別，並且已經記錄了針對這種突變蛋白質的CTL介導的抗腫瘤免疫反應。錯義突變與遠隔抗腫瘤免疫反應有關。例如，過繼轉移b-Raf中一個點突變的特異性CTL導致遠隔效應削弱。在其他情況下，突變蛋白也過度表達，可能有助於增強其免疫原性。

    •錯義突變不是導致新抗原肽的唯一遺傳變化。例如，錯配修複（MMR）缺陷與對ICI的強烈反應密切相關，並且PD-1拮抗劑被批準用於微衛星不穩定的癌症，而與來源組織無關。這是對癌症治療的首次“腫瘤不可知論”認同，在這類患者中，移碼突變可以預測反應，表明這種形式的基因組不穩定性在產生新抗原方麵特別活躍。有趣的是，最近的研究表明，在MMR缺乏的情況下，以關鍵MMR蛋白MHL1的缺失為模型的抗腫瘤免疫可能涉及DSB的過度末端切除和異常DNA修複中間產物，這些中間產物會錯分為微核，並通過如上所述的CGA/STING進行檢測。然而，考慮到其他MMR因素，包括MHS2和MHS6，也可以預測患者ICI治療後的抗腫瘤免疫反應，高突變負荷仍然是這種現象的主要促成因素更為合理。對各種癌症類型的係統分析表明，小的INDEL也會產生很大比例的新抗原。事實上，MMR缺陷癌症的移碼突變與新抗原的產生有關。無論如何，在RT誘導的遠隔效應緩解期間，這些序列變化的根本原因是DNA損傷。NHEJ和AltEJ的維修經常產生小的INDEL。

    •因此，通過修複大量RT誘導的損傷而產生的改變的肽序列是遠隔發生期間新抗原的另一個來源。這種免疫原性表位很可能補充通過替代方法產生的新抗原，這些新抗原在很大程度上獨立於受損的DNA及其隨後的修複。這包括由於選擇性剪接而改變的肽序列，我們引導感興趣的讀者閱讀最近關於這個主題的詳盡綜述。

    Fig3.DNA損傷產生新抗原的機製。

    受損的DNA可能是基因間的，也可能是基因和啟動子序列之間的。在藥物損傷或HR缺乏時，受損的DNA可通過末端連接途徑修複（左側）。由於AltEJ和MMR導致修複部位的小indels，因此這種修複與序列變化有關。除此之外，NHEJ的修複涉及到諸如Artemis等因素的末端處理，這也導致交界部位的小片段變化。總之，這種修複機製導致修複部位的核苷酸序列發生變化。由此產生的錯義突變能夠引起氨基酸序列的變化，從而產生新抗原。在互補或替代機製中，兩個不同位點的DNA斷裂可能導致啟動子易位和特定抗原的異常過度表達（右側）。這些途徑可能不是排他性事件，並可能在遠隔效應期間產生免疫係統靶向的腫瘤新抗原。

本章尚未完結,請點擊下一頁繼續閱讀---->>>