777.輿論戰(2/4)

    •在臨床前小鼠模型中已經對RT分割的作用進行了研究發現RT至少在兩個治療周期內利於遠隔部位腫瘤消退，而單次高劑量RT有利於Treg分化，因此可能促進腫瘤進展。需要有針對性的臨床試驗設計RT方案，而這些方案有利於特定癌症類型的緩解。

    在RT不消耗所有淋巴細胞、CTL/Treg比率良好且通過分段RT實現免疫刺激的情況下，患者表現出遠隔效應。

    •人們一直在研究遠隔效應的小鼠模型，與許多其他免疫現象的表征一樣，這些研究對於確定潛在機製至關重要。早期，一份裏程碑式的報告表明，在免疫缺陷小鼠中未觀察到腹股溝腫瘤消退。這表明，遠隔效應必須由抗腫瘤免疫反應介導。同樣，原發性腫瘤對RT的直接反應在免疫缺陷小鼠中也減輕。一般認為，針對腫瘤細胞的免疫反應對腫瘤細胞中蛋白質過度表達或序列改變而產生的新抗原具有特異性。腫瘤細胞殺傷的主要效應物是依賴於樹突狀細胞（DC）新抗原呈遞的CTL。由於樹突狀細胞內不存在腫瘤新抗原，這種抗原由專門的交叉啟動樹突狀細胞（cpDC；圖1）呈現。在遠隔效應的背景下，這種反應可能依賴於RT誘導的細胞死亡，後者通過激活TLR4和I型幹擾素信號在DC中啟動交叉抗原呈遞。除此之外，I型幹擾素信號增加了能夠交叉表達的腫瘤相關DC的數量。新抗原通過cpDC上的I類MHC分子呈現。同樣，RT直接誘導這些分子的上調，從而增強交叉呈遞。在多種癌症類型的小鼠模型中，cpDC的缺失會破壞遠隔效應，表明這些細胞是遠隔效應抗腫瘤免疫作用所必需的。綜上所述，這些發現表明在遠隔效應背景下DC和CTL交叉呈遞新抗原的適應性免疫激活中起主要作用，而RT可能在多個水平上觸發這一點。激活後cpDC遷移至淋巴結並與初始T細胞結合，產生腫瘤特異性CTL。T細胞啟動是通過cpDCMHCI新抗原呈遞、雙激活信號以及與淋巴結中的CD4 T細胞結合而發生的。當腫瘤反應性CTL釋放到外周時，這些細胞能夠通過外滲浸潤腫瘤組織。由於CTL通常無法接近腫瘤組織，因此這一步驟對遠隔反應形成了相當大的障礙。事實上，腫瘤部位CTL可及性的增加與抗腫瘤免疫密切相關。RT使腫瘤組織更容易接觸CTL。例如，RT觸發CTL引誘趨化因子CXCR16的產生。除此之外，RT通過上調ICAM-1和VCAM-1誘導組織結構的變化，從而促進血管係統允許CTL外滲。因此，雖然CTL可能更容易到達受照射的原發腫瘤，但轉移部位的可及性要低得多，從而限製了遠隔腫瘤的緩解。有效的腫瘤細胞裂解是通過CTL識別新抗原和通過細胞毒性脫顆粒或誘導腫瘤細胞凋亡殺死細胞實現的。然而，有證據表明，腫瘤細胞表麵抑製信號分子PD-1、PD-L1和CTLA-4的表達通常會有效地抵消這一過程。值得注意的是，針對這些抑製分子的單克隆抗體已被廣泛用於刺激CTL介導的腫瘤細胞殺傷。這種對免疫檢查點的抑製被認為是RT/ICI治療後出現遠隔效應的原因之一。綜上所述，遠隔效應期間的腫瘤細胞殺傷可能取決於CTL浸潤原發腫瘤和遠端轉移，ICI增強了這一點。

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