773.過命的交情(1/4)

    Ø在過去的十年裏，癌症免疫療法(CIT)極大地改變了癌症的治療格局。這一重大的治療進展在很大程度上是通過開創性的臨床前和臨床研究實現的，這些研究側重於使用阻斷免疫調節檢查點的抗體進行免疫調節。免疫檢查點，如細胞毒性T淋巴細胞相關蛋白4(CTLA-4)、程序性細胞死亡蛋白1(PD-1)和程序性細胞死亡1配體1(PD-L1)對T細胞介導的免疫反應起負調節作用，這些免疫反應在允許癌細胞逃避免疫破壞方麵起著關鍵作用。免疫檢查點抑製劑是針對PD-1/PD-L1軸或CTLA-4的單克隆抗體。ICIs減弱抑製性T細胞激活信號，從而允許腫瘤反應性T細胞克服調節機製，以產生有效的抗腫瘤反應。

    Ø抑製PD-1/PD-L1軸的藥物的一個標誌是誘導深度和持久的抗腫瘤反應，這可以轉化為各種腫瘤組織學患者的生存獲益。與之前的治療標準相比，抗PD-1治療顯著提高了晚期黑色素瘤、肺癌和腎癌患者的5年生存率。然而，長期反應僅限於少數患者，估計87%的PD-1/PD-L1適應症患者的癌症將無反應。大多數對PD-1/PD-L1抑製產生耐藥性的患者要麽對治療沒有反應（原發性耐藥），要麽在一段時間的反應後複發（獲得性耐藥）。此外，一些腫瘤類型，例如胰腺癌、微衛星穩定(MSS)結直腸癌、膽道癌和前列腺癌，似乎對PD-1/PD-L1軸阻滯具有固有的抗性。導致原發性或獲得性耐藥的一個主要原因是腫瘤能夠利用替代免疫抑製機製，從而繞過檢查點封鎖。總的來說，腫瘤微環境（TME）、腫瘤免疫原性、抗原呈遞以及腫瘤信號轉導通路都在對免疫檢查點阻斷的反應和抵抗中發揮重要作用。

    ØTME內的異常與被抑製的抗癌免疫密切相關，這對免疫療法的有效性產生了深遠的影響。因此，聯合治療，例如免疫細胞類型的TME的特定免疫組分，治療重編程可以克服關卡封鎖TME誘導的阻力，從而增強或重振抗癌免疫力。ICI與化療、靶向藥物和CTLA-4抗體等治療方式相結合已經成功開發，並且正在進行進一步研究以評估其他組合方法，包括放射和免疫調節劑。

    Ø在TME中，血管內皮生長因子(VEGF)驅動的血管生成是腫瘤相關免疫抑製的關鍵驅動因素。VEGF介導的免疫抑製已在各種臨床前和臨床研究中得到廣泛研究，這些研究共同強調了癌症患者聯合免疫檢查點阻斷和VEGF抑製的基礎機製。

    Ø在這篇綜合綜述中，我們重點關注支持VEGF介導的免疫抑製的機製，以及如何通過聯合VEGF和PD-(L)1阻斷劑在癌症患者中消除這些機製以增強抗腫瘤免疫力。鑒於PD-(L)1抑製劑和抗血管生成藥物的組合目前已獲批或即將獲批用於治療各種惡性腫瘤，這些機製概念和臨床方法非常相關且及時。我們還強調了與VEGF和PD-(L)1通路雙重靶向相關的機遇和挑戰。

    Ø血管生成和免疫逃逸是相互依賴的過程，通常同時發生，被認為是癌症的標誌;

    ØVEGF配體包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D和PlGF，它們與各種VEGFR的組合相互作用。通過VEGF-R1/R2的典型VEGF信號傳導（R2是主要的信號傳導受體）調節幾種激酶的活性，並最終在血管生成和血管生成過程中指導細胞增殖、遷移、存活和血管通透性。

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