772.反向輸出(1/4)

    •結直腸癌（CRC）是全球第三大常見癌症，平均5年總生存率（OS）為60%。原發性CRC可通過手術治愈；然而，在轉移階段，OS顯著降低。在轉移性結直腸癌（mCRC）中，患者接受治療性手術或圍手術期或姑息性化療和靶向治療。

    •在診斷時，20%–30%的患者患有同步肝轉移（LM），所有CRC患者中的50%–75%會發生肝轉移，這是導致死亡的主要原因。為了提高OS，我們需要進一步了解mCRC並確定其他治療靶點。雖然臨床前研究集中在原發腫瘤（pTU）和轉移過程，但臨床挑戰在於轉移患者的最佳治療。此外，沒有常用的免疫活性動物模型重現CRCpTU和轉移的生長，使得我們對於了解轉移性CRC充滿挑戰。

    •腫瘤細胞在複雜的微環境中生長，涉及驅動腫瘤生長、侵襲和轉移的細胞外和細胞內信號。組織力學特性的變化既可以先於疾病發展，也可以推動疾病發展，腫瘤“硬度”與幾種腫瘤類型的預後相關。先前的研究表明，包括乳腺癌和胰腺導管腺癌在內的幾種實體瘤的疾病進展與其彈性模量相關。

    •組織剛度是組織抵抗變形的程度，由應力和應變之間的關係描述。在組織水平上，剛度受細胞骨架和細胞外基質（ECM）的控製。纖維狀膠原蛋白是最豐富的ECM支架蛋白，對組織剛度有顯著影響。富含膠原蛋白I（COL-I）的異常ECM重構已被確定為癌症進展過程中組織硬化的主要原因。作為ECM的主要來源，癌相關成纖維細胞（CAF）通過表達賴氨酰氧化酶（LOX）來進一步改變腫瘤機械環境，賴氨酰氧化酶是一種胺氧化酶，可啟動膠原蛋白的共價內和分子間交聯過程。在實驗模型中，通過LOX抑製來抑製基質硬化可改善腫瘤生長並改善治療。因此，CAF被認為是限製癌症進展的有希望的治療靶點。

    •腫瘤微環境在為腫瘤提供血液供應方麵也起著關鍵作用。通過使用單克隆抗體、VEGF陷阱或多靶點酪氨酸激酶抑製劑靶向血管內皮生長因子（VEGF）信號通路來抑製mCRC血管生成。目前，療效不足和耐藥性限製了抗血管生成療法的益處。此外，內皮細胞（EC）根據機械環境調節其屏障能力和生長。具體而言，堅硬的基質促進EC增殖並可能導致血管完整性缺陷，這表明機械環境可能會影響腫瘤中的EC行為，從而影響抗VEGF的功效.本研究旨在闡明轉移性血管生成是否受機械微環境的影響，機械微環境可以通過mCRC中轉移相關的成纖維細胞（MAF）激活進行調節，以及是否可以改變這種MAF激活以提高抗血管生成治療的療效。

    1、CRC中的MAF高度激活

    Ø在LM中觀察到aSMA、p-MLC2和COL-I的顯著更高表達，表明MAF的肌成纖維細胞和ECM重塑特征。

    Ø接下來，從CRC患者的pTU(CAF)和LM(MAF)中分離出原代成纖維細胞。MAF顯示出aSMA和p-MLC2的顯著上調，證實了肌成纖維細胞和細胞收縮性信號的增加。FAs的量化顯示MAFs中FAs的平均麵積更大（圖L和M），支持CRCMAFs被高度激活。

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