779.對立(3/4)

    【罕見的EGFR19外顯子突變】

    據報道，在非小細胞肺癌中，低發病率的外顯子19插入約占外顯子19異常的2%，占所有EGFR突變的1%。外顯子19插入的特征是18個堿基對的插入，導致增加了6個氨基酸序列，在大多數情況下，該序列始於EGFR基因的744或745密碼子。雖然插入的氨基酸序列是不同的，但PVAI的4個氨基酸序列與所有已報道的第19外顯子插入序列是相同的。

    【臨床前數據】

    盡管外顯子19插入突變的確切序列存在細微差別，但對3D結構有兩個保守的影響：將6個殘基序列添加到連接β3-鏈和αC-螺旋的環中(圖3)，以及WTEGFR中β3-鏈的最後2個殘基E746和L747的改變。由於該環在WTEGFR的結構中是靈活的，所以插入6-殘基序列可能具有很好的耐受性。插入6-殘基序列後，氨基酸的移動改變了E746殘基的同一性，也可能沒有什麽結構影響，因為它暴露在激酶的表麵。相比之下，L747殘基參與了一個重要的疏水核心，穩定了激酶結構域的非活性形式。He等人報告了11例含有第19外顯子插入的患者，在每個患者中，插入的共同影響是WTEGFR中747位亮氨酸殘基的同一性被改變為該位置的脯氨酸殘基(L747P)。據預測，L747P不利於這種疏水核心的形成，從而導致EGFR的結構性激活；這一機製類似於L858R替代的機製，L858R替代位於疏水核心中與L747緊鄰的位置。為了評估外顯子19插入突變對EGFRi的敏感性，他們在Ba/F3細胞中表達2種不同的外顯子19插入片段(I744_K745insKIPVAI和K745_E746insTPVAIK)。劑量反應實驗表明，與表達Ex19Del的Ba/F3s相比，這些外顯子19的插入對吉非替尼和阿法替尼的敏感性相似。表達外顯子19插入的NIH-3T3細胞的Westernblot分析顯示，吉非替尼或阿法替尼處理後EGFR磷酸化缺失，與Ex19Del表達細胞中觀察到的情況相似。

    這一數據導致作者得出結論，外顯子19插入突變是EGFRi敏感的，並建議攜帶這些突變的NSCLC患者應該接受EGFRi治療。

    【臨床數據】

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    【罕見的EGFR20外顯子突變】圖片圖片

    表3總結了評估外顯子20罕見EGFR突變的非小細胞肺癌患者的EGFRi的臨床試驗。臨床研究顯示，在這組支持臨床前觀察的不同類型的突變中，不同類型的外顯子20插入的EGFRi敏感性有顯著差異。大多數攜帶EGFR外顯子20插入的NSCLC患者對第一代和第二代EGFRi具有耐藥性，報告的應答率在0-27%之間。然而，正如體外藥物結合的結構數據和動力學分析所預測的那樣，發生在編碼αC-螺旋的EGFR基因部分的插入，而不是發生在緊隨其後的環內的插入，是規則的例外。多份報告顯示，攜帶A763_Y764insFQEA插入的患者對厄洛替尼有部分反應，這種插入對第一代EGFRi的敏感性與經典EGFR突變相似。雖然目前獲得許可的EGFRi還沒有顯示出對其他EGFR外顯子20插入的患者有任何顯著的益處，但新興的EGFRi包括poziotinib、TAK-788和tarloxotinib正在臨床開發中，對這一亞群的NSCLC患者具有很好的活性。我們其他地方的實驗室最近對這些藥物的更多細節進行了深入的審查。

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