779.對立(2/4)

    【臨床數據】

    表1總結了評估具有罕見EGFR外顯子18突變的非小細胞肺癌患者預後的試驗結果。由於E709X替換和外顯子18缺失突變的發生率很低，人們對這些突變對EGFRi的臨床反應知之甚少。Kobayashi等人報道了15名E709X複合突變患者的RR為53%，接受第一代EGFRi治療的4名delE709_T710insD患者的RR為25%。

    這一數據支持臨床前證據，即與外顯子18缺失相比，E709的替換突變總體上對第一代EGFRi更敏感。一份評估阿法替尼使用情況的報告發現，在4名E709X突變患者中，藥物活性與治療失敗時間(TTF)>12個月有關，然而所有患者都有複雜的突變，帶有額外的L858R或G719XEGFR突變。將需要進一步的臨床研究來驗證臨床前數據，即第二代EGFRi對E709X突變更有效，這反過來可能取決於對能夠檢測這些罕見EGFR變體的診斷測試的吸收。

    圖片【G719X】

    在NSCLC罕見的EGFR突變中，G719X替換(包括G719S、G719A、G719C和G719D替換)是僅次於外顯子20插入的較常見的突變之一，約占NSCLC所有EGFR突變的1.5-3%。G719X突變可以作為獨立的EGFR突變出現，也可以作為複雜的EGFR突變與其他點突變(如S768I或L819Q)結合出現。

    【臨床前數據】

    圖片【臨床數據】

    在一項規模最大的臨床研究中，Chiu等人重點研究了不常見的EGFR突變。評估了吉非替尼和厄洛替尼在78例單一G719X突變患者中的療效，並與常見的Ex19Del和L858R突變進行了比較。G719X單突變患者對EGFRi治療敏感(總有效率(ORR)=36.8%，疾病控製率(DCR)=72.4%，n=78)，但與L858R突變(ORR=67.5%，DCR=95.6%，n=256)或Ex19Del(ORR=65.3%，DCR=94.5%，n=222)相比，其敏感性明顯降低。這些發現伴隨著較差的患者預後，G719X患者的中位PFS為6.3個月，而L858R和Ex19Del患者的中位PFS為10-13個月。與臨床前研究一致，第二代EGFRi已被證明在G719X患者中比第一代抑製劑更有效。在neratinib的早期II期臨床試驗(NCT00266877)中，盡管EGFR突變肺癌的總體結果令人失望，但4名攜帶罕見EGFR突變G719X的患者中有3名對neratinib有部分反應，而第4名患者在40周內病情穩定。然而，在這項試驗中觀察到了奈拉替尼嚴重的劑量限製毒性，這阻礙了對EGFR突變的非小細胞肺癌的進一步研究。G719X突變也被證明對第二代EGFRiafatinib有反應。對來自LUX-LONG2、LUX-LONG3和LUX-LONG6試驗的32名患者進行的事後分析顯示，afatinib對罕見的EGFR突變(G719X、S786I、L861Q)肺癌具有臨床活性。在8名攜帶單一G719X突變和6名攜帶複雜G719X突變的患者中，阿法替尼治療導致77.8%的RR和13.8個月的PFS，這導致FDA在2018年1月擴大了阿法替尼的適應症，將攜帶G719X突變的非小細胞肺癌患者包括在內。最近的一項II期試驗表明，第三代抑製劑osimertinib在該患者群體中也可能具有臨床活性，據報道，在19名攜帶G179X突變的患者中有52.6%的RR。然而，還需要進一步的試驗來確定奧西替尼與阿法替尼治療相比是否能提供顯著的生存益處。

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