774.敵人的敵人就是朋友(3/4)

    鑒於檢查點抑製劑在EGFR突變的NSCLC中缺乏療效，我們試圖描述與EGFRTKI耐藥相關的免疫環境，最初根據“T細胞炎症基因表達譜”(GEP)特征對腫瘤進行分層。

    然後，我們使用了一種已發表的計算方法(TEDER；REF)進一步闡明與TKI耐藥相關的浸潤免疫細胞亞群。這表明，與免疫T790M 腫瘤相比，免疫T790M−中MDSCs的推測水平更高(P=0.04，t檢驗)，而TAMM2的水平更低(P=0.003，t檢驗)。免疫T790M−中PD-L1、FOXP3和IDO的表達也顯著高於免疫T790M 腫瘤(圖3B，PD-L1和FOXP3多重免疫熒光染色見附圖S15B和S15C)。接下來，我們調查了耐藥時的免疫表型是否與之前1G/2GTKI的持續時間有關。有趣的是，免疫T790M−腫瘤的總TTP最短(圖3C)，其中一半(5/10名患者)的總TTP小於3個月。相反，免疫T790M 腫瘤的總生存期最長(中位TTP20.6個月；範圍8.2月至76.8月)，與免疫冷藏T790M 腫瘤相比(中位TTP4.1月；範圍1.3月至13月；心率11.78；P=0.004；95%CI3.01月~46.2月；P=0.001；圖3C)。Meta分析強調單劑免疫檢查點抑製劑在EGFR突變的非小細胞肺癌(59例)、7/8(88%，4/8熱、2/8冷、2/8未知)患者中缺乏療效，這與Meta分析一致(補充表S5)。然而，一名免疫T790M 患者(A096)在臨床試驗中接受了nivolumab-ipilimumab免疫檢查點抑製劑的聯合治療(60例)，並獲得了8.9個月的穩定病情。綜上所述，我們的數據提示炎性趨化因子的潛在作用，例如，CXCL9-可能由MDSCs驅動-在介導T790M−TKI耐藥中發揮作用。此外，我們的數據突出了GEP“熱”腫瘤中TME成分的顯著異質性，說明需要更詳細地詢問免疫環境以描繪特定的免疫靶點。

    雖然第三代EGFRTKIs越來越多地被采用在一線環境中，但這種臨床實踐在一定程度上是由於無法預測單個患者的耐藥軌跡。在確定了與不同EGFRTKI抵抗狀態相關的新的分子特征(3Q擴增、轉錄亞型、腺癌譜係標記丟失和炎症的TME)後，我們試圖建立一個模型來預測T790M的出現。我們推測，這些基因組、染色體水平和轉錄特征可能存在於基線水平，也可能代表在治療過程中獲得的變化(圖4A)。為了進一步探討這一點，我們確定了在1G/2GTKI治療開始之前可能存在的三個軀幹特征：EGFR外顯子19缺失、WGD缺失和TP53改變(圖4A)。使用貝葉斯方法，單個患者可以根據他們治療前的分子基因型被分成不同的組，其發生EGFRT790M耐藥的幾率非常不同(圖4B)。例如，在非WGD腫瘤中，發生T790M耐藥性的概率在87.2%到97.9%之間，這可能意味著序貫治療第一代/第二代到第三代EGFRTKI可能是這些患者(我們隊列中11%的患者)可行的臨床策略。這些特征的預測能力需要在更大的隊列中進一步驗證。然而，這些結果說明了數據驅動的治療算法是如何通過真實世界的證據得出的，並可能有助於為個別患者定義最佳的排序策略。

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