774.敵人的敵人就是朋友(2/4)

    拷貝數分析發現，WGD是常見的，與治療初期EGFR突變腫瘤中觀察到的比率(88%vs.89%)相當。然而，在7名(12%)沒有WGD的患者中，所有人都是T790M (嵌入圖像測試，P=0.04)，並且有EGFR外顯子19的缺失，這表明WGD的缺失預示著T790M 耐藥疾病的出現。在T790M 和T790M−腫瘤之間，基因組不穩定指數(Gii；中位數分別為52%和55%)沒有差異，也沒有發現TP53共突變與Gii增加相關。T790M−患者的腫瘤突變負荷高於T790M 患者(TMB中位數為2.36vs.1.66個突變/Mb，P=0.02，圖1C；補充圖1C、S9A)，可能是由於T790M−隊列中的吸煙者數量較多

    接下來，我們檢查了T790M−患者3q23(包含PIK3CB、MRAS和FOXL2等基因)和T790M 患者14q21(包含FOXA1和NKX2-1)與T790M狀態揭示擴增相關的反複焦點擴增和缺失事件(補充圖S10)。值得注意的是，3QARM擴增在T790M−組(57%)高於T790M 組(13%)，並且是唯一有統計學意義的ARM水平事件(圖1E，EmbeddedImage-TESTP≤0.001)。我們證實了染色體3Q基因(包括SOX2)在3Q臂增加的患者中有較高的表達(補充圖S11C)。為了了解TKI治療後這些染色體水平改變可能獲得的程度，我們再次與治療前的隊列進行了比較。在治療-初始隊列中，38例中有7例(18%)出現了3Q增加(補充圖S3)腫瘤。這一結果明顯低於T790M−(P=0.003)，但與T790M 患者相似(P=0.53)，提示3Q擴增可能是T790M−腫瘤特異獲得的。有趣的是，染色體3Q含有鱗狀細胞係轉錄因子TP63和SOX2，是肺鱗狀細胞癌的主要特征，但以前與肺腺癌無關。

    接下來，我們研究了與EGFRTKI耐藥相關的突變過程。在肺腺癌中發現了公認的突變特征，即衰老、APOBEC、DNA雙鏈斷裂修複、吸煙和DNA錯配修複。與T790M−相比，EGFRT790M耐藥腫瘤對衰老信號的相對貢獻率更高，這與EGFRT790M點突變的三核苷酸背景下A[C>T]G的最高概率核苷酸變化一致(補充圖3S12和S13)。相反，與T790M 腫瘤相比，非衰老特征(吸煙、載脂蛋白BEC和DNA修複)在T790M−中的比例顯著高於T790M 腫瘤，暗示了驅動T790M−抗性的另一種突變過程。總體而言，這表明T790M耐藥性可能不太可能出現在具有較大比例的活躍的非衰老突變特征(例如吸煙/APOBEC特征)的腫瘤中。

    我們使用WES數據估計了每個腫瘤樣本的癌細胞比例(純度)，並使用轉錄組去卷積方法Tumera估計和比較了T790M 和T790M−腫瘤中癌症和間質(非惡性)細胞中的基因表達。值得注意的是，我們推測在T790M−腫瘤的癌細胞中，肺腺癌標誌基因如NAPSA、NKX2-1、SFTA2和SFTA3的表達普遍且幾乎完全喪失。此外，我們觀察到鱗狀細胞癌或神經內分泌癌的組織學標誌基因在一小部分T790M−腫瘤中的表達增加(n=4，27%。這些發現得到了多重免疫熒光的正交驗證，證實了與T790M 腫瘤相比，T790M−癌細胞中NAPSA和NKX2-1(TTF-1)的表達降低(圖2D；補充圖S14)。值得注意的是，對三個未接受治療的NSCLC腺癌隊列的分析表明，低腺癌標誌物基因(NAPSA和NKX2-1)的表達非常罕見，僅在EGFR野生型腫瘤中觀察到(圖2F)。總而言之，這些數據突顯了TKI耐藥後獲得性譜係可塑性以前被低估的程度，特別是在T790M−腫瘤中，與3Q擴增和非衰老突變簽名過程共存，潛在地促進了表皮生長因子受體獨立的信號機製。穀

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