771.這已經不重要了(1/4)

    血管內皮生長因子A(VEGF-A)被認為是血管生成的關鍵調節劑，血管生成是指從已有的血管中形成新的血管，如腫瘤血管生成。VEGF-A的產生受到轉錄因子如HIF-1(缺氧誘導因子1)或致癌基因的調控。它的促血管生成活性是由VEGF受體的激活介導的(VEGFR-1，VEGF-2)，該受體可在內皮細胞、腫瘤細胞和部分免疫細胞上表達

    VEGF-A在支持腫瘤進展方麵具有雙重功能:一是誘導血管形成，二是作為免疫抑製因子。免疫係統已成為控製腫瘤生長的關鍵因素。CD8 T淋巴細胞是由成熟樹突狀細胞提呈腫瘤抗原衍生肽激活的，可以裂解腫瘤細胞。

    然而，腫瘤發展出不同的逃脫機製來逃避免疫係統，如調節性T細胞(Tregs)的發展或誘導T細胞衰竭。不同的研究強調了VEGF-A對這種基於T細胞的免疫抑製的直接或間接影響。本文就抗血管生成藥物的免疫調節作用作一綜述。

    調節性T細胞

    Tregs通過調節效應T細胞功能在免疫穩態中發揮關鍵作用。Tregs的比例在荷瘤小鼠和癌症患者中增加，並且通常與較差的總體存活率有關。在癌症患者中觀察到惡性積液中的VEGF-A與Treg的積累之間存在相關性，這表明VEGF-A對Treg的潛在作用。一項薈萃分析還顯示，VEGF-A表達與肝細胞癌(HCC)中的腫瘤內Treg呈正相關。因此，VEGF-A以直接或間接依賴的方式與腫瘤微環境中調節性T細胞的誘導和維持有關。

    VEGF-A對調節性T細胞的間接誘導

    在癌症中，Tregs的積累可以通過不同的機製發生，例如預先存在的Tregs的擴增或傳統的CD4 T細胞轉化為Tregs。未成熟的樹突細胞(DC)可以在荷瘤齧齒動物中以TGF-β依賴性方式誘導Tregs增殖。一項初步研究表明，腫瘤細胞係衍生的VEGF-A在早期影響造血祖細胞(HPC)的發育，導致DC分化和成熟受損。DC分化的抑製是由VEGFR-2介導的。在小鼠模型中，HPCs上VEGF-A與VEGFR-1結合阻斷了NF-κB活化從而阻斷DC成熟。在癌症患者中，血漿增加的VEGF-A水平與外周血中未成熟DC的存在相關。成熟DC的減少與癌症患者外周血中髓源性抑製細胞(MDSC)的增加有關。MDSC，特別是Gr1 CD11b CD115 (單核細胞)MDSC也可以通過分泌IL-10和TGF-b或精氨酸酶在荷瘤小鼠和癌症患者中產生腫瘤特異性Treg。在小鼠和卵巢癌患者中，VEGF-A也以VEGF-2依賴的方式參與MDSC的增加。VEGF-A激活JAK2-STAT3通路促進MDSC的循環積累。腫瘤中VEGFR2 MDSC的積累導致預後不良。因此，VEGF-A可以同時作用於DC成熟和腫瘤宿主的MDSC。這些產生免疫抑製因子如TGF-b或IL-10的髓細胞可能參與了Treg的積累。此外，在舒尼替尼(一種靶向VEGFR的酪氨酸激酶抑製劑)治療期間，已觀察到轉移性腎細胞癌患者中MDSC下降和Tregs下降之間的相關性，表明MDSC和Tregs之間存在聯係。喵喵尒説

    VEGF-A直接促進調節性T細胞增殖

    最近不同的研究強調了在荷瘤小鼠和癌症患者中表達VEGFR-2的Treg群體。在結直腸癌小鼠模型中，我們觀察到一部分激活的/記憶性Treg表達VEGFR-2，並且VEGF-A以VEGFR-2依賴性方式誘導Treg增殖。在人類中，鈴木等人表明VEGFR-2由人FoxP3highTregs選擇性表達，但不在FoxP3lowTregs上表達，可能具有更強的抑製功能。浸潤腫瘤的CD45RA-FoxP3 CD4 Tregs亞群也被報道在晚期胃癌患者中表達VEGFR-2，在這種情況下，VEGF-A增加Tregs增殖的能力已經被證實。

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