745.破綻(1/4)

    745.破綻

    【明天12點】

    肺癌腦轉移（BrMs）與顯著的發病率和死亡率相關。傳統的治療模式側重於獲得局部控製，但生存效益有限。在過去的十年中，免疫係統已經成為癌症的一個強有力的預後和治療靶點，使得免疫檢查點抑製劑的發展。以程序性細胞死亡1（PD-1）及程序性死亡配體1（PD-L1）為靶點的藥物已在多種癌症亞型中顯示出效果。抗PD-1藥物pembrolizumab在治療黑色素瘤和非小細胞肺癌（NSCLC）相關的BrM方麵非常有效。在某些情況下，免疫治療的持久反應改變了治療NSCLC的治療模式。盡管這些免疫療法的結果，僅在一小部分患者中顯示出療效，這就強調需要優化反應預測因子並確定新的治療靶點。

    隨著以PD-L1/PD-1為靶點的藥物獲得成功，人們越來越關注替代性共抑製受體作為治療靶點，如T細胞免疫球蛋白粘蛋白受體3（TIM-3）和淋巴細胞活化基因3（LAG-3）。這些受體的上調最初是在慢性病毒感染模型中觀察到的，反映了T細胞在持續T細胞刺激下的活化和功能失調。這些“耗盡”的T細胞執行細胞毒性效應器的能力降低，從而導致免疫反應失調。

    在肺腫瘤中，腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）中免疫抑製受體的共表達也可以解釋為持續抗腫瘤反應性的指標。我們團隊的空間分辨和單細胞分析證明，在肺癌中共表達PD-1、LAG-3和TIM-3的TIL中，活化標記物的顯著表達，支持它們可能仍然發揮抗腫瘤功能。因此，恢複效應功能和記憶狀態對於增強抗腫瘤免疫具有重大意義。

    係統發育基因組分析表明，BrMs相對於匹配的原發腫瘤具有明顯的體細胞遺傳學改變，支持中樞神經係統（S）內疾病的生物學差異和選擇性顱內靶向治療的機會。

    盡管免疫檢查點抑製劑已成為中樞神經係統中具有活性的有效藥物，但腫瘤免疫微環境的基本要素，包括BrM中適應性免疫標記物的組成和功能特征，仍在很大程度上未被探索。在此，我們使用多重定量免疫熒光（QIF）組織分析來評估肺癌相關BRM和原發性腫瘤中主要TIL亞群的差異表達、功能特征和臨床意義。

    我們還使用QIF測量了PD-L1，用於腫瘤和間質室的局部測量。與腫瘤區室相比，間質區室中PD-L1表達顯著降低（比例評分p=0.023，QIFp=0.018），但區室之間存在較強的相關性。

    在原發性肺腫瘤中，CD4 表達（r=0.432）和CD8 表達（r=0.418）與PD-L1呈正相關（在線補充圖1B）。在BrMs中未觀察到這些相關性（在線補充圖1C）。在原發性肺腫瘤和BrM中，FOXP3與PD-L1的相關性相似（FOXP3:r=0.395在肺中，r=0.256在BrM中）。

    通過TPS和QIF測量，在原發性肺腫瘤和BRM之間觀察到類似的腫瘤PD-L1表達（圖1C和在線補充圖2A和3A）。在配對樣本子集中也發現了類似的趨勢。

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