763.聯係(2/4)

    1971年，JudahFolkman提出了“抗血管生成”的概念，即為了臨床獲益而阻止血管生成。貝伐單抗是一種抗VEGF單克隆抗體，在一項具有裏程碑意義的III期臨床試驗取得成功後，於2004年獲得FDA批準用於治療結直腸癌(CRC)。FDA已經批準了十多種靶向VEGF/VEGFR軸的藥物，用於治療一係列癌症。這些藥物可分為兩大類：蛋白質抑製劑和多靶點受體酪氨酸激酶抑製劑(TKIs)。雖然有效的抗血管生成治療在阻止腫瘤生長方麵具有公認的功效，但在某些情況下，由於代償機製，它們無法通過單一療法根除腫瘤。因此，抗血管生成劑與其他治療策略相結合可能是必要的有效根除腫瘤;在這些策略中，靶向VEGF/VEGFR軸已成為2020年最常見的聯合治療方式

    通過與多個免疫細胞和內皮細胞上的受體結合，VEGF幹擾了整個癌症免疫周期——從抗癌免疫的啟動到T細胞的募集，再到識別和殺死癌細胞。VEGF限製了淋巴器官中成熟DC和幼稚T細胞的供應，因為它們可以分別抑製其祖細胞的成熟和分化。在腫瘤血管中，VEGF誘導CTL凋亡，使內皮細胞更傾向於免疫抑製細胞的腫瘤歸巢。在腫瘤微環境中，VEGF通過促進抑製分子的表達，促進免疫抑製細胞的增殖和功能，抑製CTLs的細胞毒功能。

    強大的抗癌免疫反應依賴於有效的癌症新抗原呈遞來啟動和激活幼稚T細胞。

    癌症新抗原呈遞的缺失和腫瘤特異性T細胞的缺失是導致癌症免疫療法耐藥的主要因素。T細胞的成功啟動和激活受兩個獨立因素的影響：抗原呈遞細胞的功能和具有腫瘤抗原特異性T細胞受體的初始T細胞的可用性。nnDCs是最有效的抗原呈遞細胞，對抗腫瘤免疫的啟動和放大做出了重大貢獻。DCs可以分為兩種功能狀態，“成熟”和“未成熟”。未成熟的DC捕獲TME中的抗原後，它們會移動到腫瘤引流淋巴結，並將MHCI類分子上捕獲的抗原呈遞給CD8 T細胞，從而引發和激活抗原特異性初始T細胞。同時，未成熟的DCs也逐漸成熟，其特點是共刺激分子表達上調，促炎細胞因子分泌增多。最早報道的抗血管生成因子的免疫抑製功能之一是腫瘤來源的VEGF抑製祖細胞DCs的成熟，這導致腫瘤引流淋巴結中癌症新抗原的呈遞減少，從而有助於腫瘤逃避免疫。

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